一、IL-6/IL-6R的概述

● IL-6家族：细胞因子是免疫系统的重要信号分子，在人体生理和病理过程中起关键作用。IL-6家族是一类重要的细胞因子，包含IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、LIF、OSM等多种成员，它们来源广泛，在受体复合物中共享gp130跨膜亚基，具有相似的4-螺旋束结构和特定的受体结合基序，功能多样，在免疫调节、造血、炎症反应以及众多疾病的发生发展过程中发挥着关键作用。● IL-6/IL-6R的结构：IL-6是一种由184个氨基酸组成的糖基化蛋白质，分子量在21-28kDa，可由多种细胞（如单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞等）合成并分泌。IL-6发挥功能需与IL-6受体（IL-6R）结合，IL-6R是一种80kDa的I型跨膜蛋白，有跨膜（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）两种形式。

图1 IL-6和同源受体结果示意图

● IL-6的生物学功能：炎症与肿瘤发展紧密相关，约20%的恶性肿瘤与炎症有关，而IL-6是一种多效性促炎细胞因子，在人体生理和病理过程中具有广泛影响，但正常人体血液中其水平较低。在生理方面，它参与免疫反应、组织发育和内环境稳态的维持。在病理状态下，IL-6的异常表达与多种疾病的发生和发展紧密相关，特别是慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病以及癌症等，且血清IL-6水平可作为部分肿瘤的预后生物标志物。此外，IL-6是一把双刃剑，可以双重增加/减少癌症免疫疗效。

二、IL-6/IL-6R信号通路的机制与调控

● 信号传导模式：IL-6受体复合物的激活和信号转导主要有经典途径、反式信号转导和簇信号转导三种模式。经典途径通过mIL-6R和gp130激活细胞内信号级联反应，主要控制急性期反应，参与抗菌和炎症消退活动，具有稳态和抗炎功能；反式信号转导由IL-6与sIL-6R结合后，通过膜结合型gp130传递信号，能激活更多细胞类型，过度的反式信号传导会导致慢性炎症、自身免疫和癌症等疾病。簇信号转导则是IL-6-mIL-6R预形成复合物激活靶细胞上的gp130，启动致病性Th17反应。

● 下游信号通路的激活：IL-6与受体结合激活gp130后，主要有三条下游信号通路。JAK/STAT3通路中，JAK激活使STAT3磷酸化，调节基因表达；JAK和SHP-MAPK通路可激活NF-Κb；gp130还能增强YAP-NOTCH信号通路。这些通路的激活最终诱导IL-6靶基因的转录，从而使IL-6在组织稳态、再生、衰老和炎症等过程中发挥多方面的功能。然而，过量的IL-6产生和信号失调与各种癌症有关，持续激活信号通路会使健康细胞癌变，抑制免疫反应，通过影响所有癌症标志（如细胞凋亡、存活、增殖、血管生成、侵袭性、转移，尤其是代谢）来促进肿瘤发生。

图2 IL-6信号传导和细胞内信号转导的模式

● 表达调控：

①负反馈调节机制：IL-6效应信号的激活还会引发负反馈调节。SOCS3和PIAS等负调控因子可维持细胞内环境稳定。例如，STAT3激活会诱导SOCS3蛋白表达，结合gp130和JAKs的磷酸化结构域，使其降解，从而对IL-6信号进行负反馈调节。

②microRNAs对IL-6表达的调控：microRNAs可通过抑制或增强IL-6表达，影响癌症细胞行为和肿瘤微环境，在多种癌症中形成复杂的基因调控网络，为癌症治疗提供了潜在的治疗靶点。例如，IL-6R/STAT3/miR-34a轴在促进结直肠癌侵袭和转移中发挥作用；miR-218在肺癌中表达显著降低，它可负向调节IL-6R/STAT3表达，影响肺癌预后等。

三、IL-6在疾病中的作用机制

①IL-6影响多种免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、髓源性抑制细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等的分化、增殖功能和免疫调节，影响肿瘤生长、转移、耐药，从而发展为免疫抑制性TME。

图3 IL-6与肿瘤微环境成分之间的相互作用

②在伤口愈合过程中，它参与炎症反应的调节，影响细胞的增殖、迁移和分化。

③在慢性疾病中，如胰岛素抵抗、酒精性肝病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化，IL-6能诱导其他炎症介质和转录因子，激活如HIF-1、JAK-STAT、IL-17等多种炎症信号通路，引发细胞因子风暴，进而导致全身炎症反应失控，参与脓毒症相关的多器官功能障碍，如心肌损伤、急性肺损伤、急性肾损伤等的病理过程，加重这些慢性疾病的病情。

④在癌症方面，肿瘤细胞和周围微环境细胞分泌的IL-6，可通过激活IL-6/STAT-3信号通路，推动肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成和转移。

⑤在癌症恶病质中，IL-6可促进肌肉萎缩，抑制mTOR通路以减少蛋白质合成，同时增加脂肪组织的脂解和产热活动，诱导白色脂肪棕色化，还能通过与瘦素相互作用影响食欲，导致体重减轻。

⑥在类风湿关节炎中，患者关节液中IL-6水平显著升高，它会促进炎症反应，导致关节软骨和骨的破坏。

⑦在COVID-19患者中，IL-6的过度产生会引发细胞因子风暴，导致急性呼吸窘迫综合征等严重症状。

⑧IL-6还是一把双刃剑，在肝脏再生、衰老和疾病中具有不同功能，既可以发挥其抗炎活性，促进细胞重编程和组织再生，还发挥促炎功能，诱导细胞衰老、纤维化、脂肪变性和致癌作用。

四、以IL-6/IL-6R通路为靶点的癌症治疗策略

针对IL-6、IL-6R、gp130、JAK、STAT3等靶点开发了多种治疗药物（如单克隆抗体和小分子抑制剂等）。在临床前和临床研究中显示出一定的疗效，但仍面临一些挑战，如确定最佳药物组合和减少副作用等。

①单克隆抗体：通过抑制IL-6或靶向IL-6及其受体，抑制IL-6信号传导，在类风湿关节炎、细胞因子释放综合征等疾病治疗中有效，如Tocilizumab、Sarilumab等已获批用于多种疾病治疗。

表1 以IL-6/IL-6R通路为靶点的癌症治疗药物清单

②小分子抑制剂：多种小分子可抑制IL-6，如LMT-28通过直接结合gp130抑制IL-6信号，在多种疾病模型中有效；二氨基苯并恶唑、吡咯烷磺酰芳基等多种小分子也展现出对IL-6的抑制作用。

③sgp130Fc（olamkicept或TJ301）：其由两个可溶性人gp130蛋白与人IgG的Fc段融合而成，可选择性抑制IL-6反式信号传导，且不干扰经典信号传导。在治疗炎症性肠病、改善胰岛素抵抗、提高多种疾病小鼠模型生存率以及治疗非酒精性脂肪性肝炎驱动的肝癌等方面展现出良好效果。

④联合治疗中抑制IL-6信号：IL-6/IL-6R信号通路还影响PD-L1表达，阻断IL-6与免疫检查点抑制剂等联合治疗可增强抗肿瘤效果。如在黑色素瘤小鼠模型中，阻断IL-6可增强PD-1单抗疗效。

⑤IL-6在癌症耐药中的作用：IL-6通过激活多种生存途径、诱导EMT、促进干细胞样特性和调节肿瘤微环境等机制，导致癌症治疗耐药。抑制IL-6/IL-6R信号通路与其他疗法联合使用可能是克服耐药的有效策略。

五、IL-6在特定疾病类型中的作用

● IL-6在癌症发展中的作用：炎症贯穿肿瘤发生全程，IL-6在多种癌症中过表达，其血清浓度与癌症临床分期相关，高浓度IL-6通常预示患者预后不良。IL-6主要通过自分泌和旁分泌方式影响肿瘤进展，参与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移以及肿瘤免疫微环境的调节。选择性抑制IL-6信号通路可改善肿瘤免疫微环境，增加CD8+T细胞浸润，减少免疫抑制细胞，对多种恶性肿瘤产生治疗益处，例如多发性骨髓瘤、前列腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌和肺癌，提高免疫检查点抑制剂的疗效。此外，IL-6拮抗剂可减轻免疫治疗引发的炎症因子风暴等不良反应，且不影响免疫检查点抑制剂对肿瘤的治疗效果。

 ①乳腺癌：乳腺癌患者的IL-6通路常被激活，促进癌症转移，抑制抗肿瘤免疫反应。IL-6能提升血清VEGF，促进血管生成和转移，还可抑制单胺氧化酶，影响肿瘤的侵袭和转移。此外，IL-6的表达与肿瘤复发、对新辅助化疗反应不佳有关，还参与癌细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）的通讯，在三阴性乳腺癌中，还可促进M2巨噬细胞极化，增强肿瘤侵袭能力。

②卵巢癌：IL-6能增强癌细胞的迁移和侵袭能力，与化疗耐药相关，可促进血管生成，还能促进癌细胞产生基质金属蛋白酶9，增强肿瘤侵袭和转移。此外，IL-6还参与上皮-间质转化（EMT），在卵巢癌中存在IL-6/STAT3/HIF-1αloop，增加癌症进展和侵袭性，同时可作为预后指标，血清IL-6浓度可用于区分子宫内膜瘤和卵巢癌。

③头颈部鳞状细胞癌：血浆IL-6可作为追踪肿瘤缺氧动态的替代标志物，调节髓源性抑制细胞（MDSC）的活性，与肿瘤预后不良相关。此外，抑制IL-6信号可下调PD-L1水平，减少MDSC的招募，IL-6/STAT3/xCT通路还可促进肿瘤发展。

④肺癌：IL-6参与间充质干细胞（MSCs）向αSMA阳性细胞的转化，促进肿瘤生长，与化疗耐药、疾病进展相关。它还能诱导EMT，促进肿瘤转移，在非小细胞肺癌中，高IL-6水平可导致对EGFR抑制剂的耐药。此外，还与肺癌相关症状如血栓栓塞、疲劳和恶病质有关。

⑤胰腺癌：IL-6与胰腺癌患者的恶病质相关，血清IL-6水平与体重减轻、疲劳等恶病质症状相关。此外，IL-6还参与胰腺癌的进展，如促进胰腺上皮内瘤变的进展和胰腺癌的形成，在胰腺癌小鼠模型中，IL-6/gp130轴可促进神经侵袭，Jagged/Notch/IL-6/STAT3反馈环在胰腺癌高凝状态的形成中起重要作用。

⑥胃癌：IL-6是预后不良的预测指标和肿瘤生长的促进剂，可激活JAK2/STAT3信号通路，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，增强EMT和转移。同时，IL-6还与癌症恶病质相关，可增强白色脂肪组织脂解和褐变。

⑦结直肠癌：IL-6是结直肠癌预后不良的风险因素，可促进肿瘤细胞的侵袭、迁移。它能调节HIF-1α表达，通过JAK2/STAT3信号通路促进肿瘤进展。此外，IL-6还影响肿瘤免疫微环境，调节Th17/Treg细胞，降低树突状细胞（DCs）的T细胞刺激能力，同时与癌症恶病质相关。

● 自身免疫疾病及其他慢性疾病：

①类风湿关节炎：IL-6在类风湿关节炎中发挥重要作用，患者关节液中IL-6水平升高，它促进炎症反应、B细胞分化和Th17细胞分化，抑制Treg细胞分化，导致关节破坏和全身症状。

②炎症性肠病：IL-6参与炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）的发展，患者血液中IL-6水平较高，它促进免疫细胞招募和炎症反应，还与组织损伤和纤维化有关。

③银屑病：IL-6和STAT3多态性与银屑病遗传易感性有关，患者血清中IL-6水平升高，促进免疫细胞激活和炎症反应，在脓疱型银屑病中还参与中性粒细胞异常募集。

④阿尔茨海默病（AD）：阿尔茨海默病患者大脑中IL-6水平升高，由激活的小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞等产生。IL-6参与神经炎症，影响Tau蛋白磷酸化，导致神经纤维缠结形成，损害认知功能。

⑤糖尿病肾病（DKD）：基因研究表明，IL-6基因变异与DKD发病风险增加相关。在DKD动物模型和患者中，IL-6表达显著上调，血清IL-6水平与患者血糖控制、肾脏结构异常及肾功能恶化密切相关，可作为预测DKD进展和患者死亡率的生物标志物。此外，IL-6抑制剂能有效降低免疫排斥反应、改善炎症指标和蛋白尿水平，为DKD治疗提供了新方向。

⑥急性胰腺炎（AP）：IL-6在AP中发挥着关键作用，涉及发病机制和预后评估多个方面。在AP发病时，释放大量的IL-6，可参与炎症反应，影响获得性免疫，进而推动AP的发展。同时，IL-6可作为AP预后的重要标志物，AP患者血清IL-6水平显著升高，且与病情严重程度密切相关，能有效区分轻症和重症AP，预测局部和全身并发症及死亡结局。

⑦心血管疾病（CVD）：IL-6与多种心血管疾病的发生、发展密切相关。较高的IL-6水平与心血管死亡、心肌梗死、中风、外周动脉疾病、心力衰竭等不良心血管事件以及颈动脉内膜中层厚度进展、颈动脉斑块进展、严重程度和易损性均显著相关。IL-6可作为心血管风险生物标志物。

⑧痛风：IL-6在痛风的发生、发展过程中扮演着关键角色。痛风炎症由尿酸盐结晶激活先天免疫反应引发，IL-6参与其中。临床研究发现，痛风患者的IL-6、sIL-6R等炎症指标升高，其水平与痛风患者的疾病活动度、临床症状及炎症指标密切相关，且还可促进炎症进一步发展。